A J O V Y

Souhrn

Nežádal T. Fremanezumab pro léčbu pacientů s migrénou a komorbidní závažnou depresivní poruchou – studie UNITE. Remedia 2025; 35: 487–490.

Studie UNITE hodnotila účinnost a bezpečnost fremanezumabu, monoklonální protilátky cílené na receptor CGRP (calcitonin gene‑related peptide), u dospělých pacientů s migrénou a komorbidní závažnou depresivní poruchou. Do multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované klinické studie bylo zařazeno 353 pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou  a potvrzenou závažnou depresivní poruchou. Po 12 týdnech sledování bylo pozorováno významné snížení počtu dnů s migrénou v měsíci u pacientů léčených fremanezumabem oproti placebu, redukce symptomů deprese byla rovněž významná. Klinicky signifikantní zlepšení přetrvávalo i během 12týdenní otevřené fáze. Léčba byla dobře tolerována, profil nežádoucích účinků odpovídal předchozím studiím. UNITE potvrzuje přínos fremanezumabu u populace s neurologicko‑psychiatrickou komorbiditou.

Klíčová slova: fremanezumab – migréna – deprese – komorbidita – studie UNITE.

Summary

Nezadal T. Fremanezumab in the treatment of patients with migraine and comorbid major depressive disorder – the UNITE trial. Remedia 2025; 35: 487–490.

The UNITE trial aimed to assess the effectiveness and safety of fremanezumab, monoclonal antibody targeting the CGRP (calcitonin gene‑related peptide) receptor, in adult patients with migraine and comorbid major depressive disorder. This multicenter, double‑blind, placebo‑controlled, randomized clinical trial enrolled 353 patients with episodic or chronic migraine and confirmed major depressive disorder. After 12 weeks of follow‑up, days with migraine each month were significantly reduced in patients taking fremazumab compared to placebo, the alleviation of depressive symptoms being also significant. Clinically meaningful improvement continued throughout the 12‑week open phase. Treatment was well tolerated, the profile of adverse effects corresponding to the previous trials. UNITE has thus confirmed the benefits of fremanezumab in a patient population with neurological‑psychiatric comorbidity

Key words: fremanezumab – migraine – depression – comorbidity – the UNITE trial.

Úvod

Deprese je jednou z nejčastějších psychiatrických komorbidit s migrénou a souvislost mezi nimi byla zkoumána v četných průřezových a longitudinálních studiích [1]. Byla také prokázána obousměrná souvislost mezi migrénou a depresí, kdy každé z těchto onemocnění zvyšuje riziko výskytu onemocnění druhého [2]. Historicky byli pacienti s migrénou a závažnou depresivní poruchou léčeni tricyklickými antidepresivy nebo venlafaxinem, které dříve u migrény prokázaly účinnost, ale jsou spojeny s horší snášenlivostí.

Nová antimigrenika, která ovlivňují CGRP (calcitonin gene‑related peptide) vazbou na ligand nebo jeho receptor, prokázala svou účinnost jako efektivní a dobře snášená léčba v různých populacích pacientů s migrénou. Údaje o účinnosti této profylaktické léčby u migrény s psychiatrickými komorbiditami nebo o efektu léčby na tuto samotnou komorbiditu jsou zaznamenány omezeně. Delší dobu se také předpokládá, že CGRP hraje roli v patofyziologii deprese, protože zvýšená aktivita CGRP v mozku byla prokázána u pacientů s depresivní poruchou, ale ne u pacientů se schizofrenií nebo u zdravých kontrol [3].

Fremanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na CGRP a je schválena pro profylaktickou léčbu epizodické a chronické migrény u dospělých pacientů. Účinnost fremanezumabu byla prokázána v sérii studií randomizovaných i studií z reálné praxe [4].

Cíle studie

Cílem studie UNITE autorů Liptona a kol. [5] bylo vyhodnotit účinnost a bezpečnost fremanezumabu u dospělých s migrénou a komorbidní depresivní poruchou (diagnostikovanou dle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch – páté vydání, DSM‑5). Hlavní hypotézou této studie bylo prokázat, že léčba fremanezumabem by oproti placebu zmírnila migrénu, ale i depresivní poruchu během 12týdenního dvojitě zaslepeného období a v otevřené prodloužené fázi.

Metodika

Jednalo se o 28týdenní multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou klinickou studii s paralelními skupinami, která hodnotila účinnost a bezpečnost fremanezumabu v prevenci migrény u dospělých pacientů (18−70 let) s migrénou a závažnou depresivní poruchou. Sestávala ze čtyřtýdenního základního období od screeningu do randomizace, 12týdenního dvojitě zaslepeného období a 12týdenní otevřené fáze. Počet dnů s mi­gré­nou za měsíc (monthly migraine days, MMD) před léčbou byl vyšší než 4. Depresivní porucha byla potvrzena psy­chia­trem v centru. Pacienti museli mít příznaky deprese při screeningu, dalšími kritérii bylo skóre devítipoložkového dotazníku depresivity Patient Health Questionnaire‑9 (PHQ‑9) ≥ 10 a kognitivní funkce v normálním rozmezí na základě testu Mini‑Mental State Examination (MMSE) ≥ 26. Jedna předchozí profylaktická medikace migrény byla povolena u 35 % pacientů, pokud byla dávka stabilní po dobu osmi týdnů, obdobně pak jediné po dobu studie stabilně užívané antidepresivum. Depresivní symptomy byly kromě PHQ‑9 měřeny také pomocí Hamiltonovy škály hodnocení deprese se 17 položkami (Hamilton Depression Rating Scale 17, HAM‑D 17). Další hlášené výsledky byly hodnoceny pomocí škály klinického globálního hodnocení závažnosti (Clinical Global Impression – Severity of Illness, CGI‑S) a šestipoložkového dotazníku dopadu bolestí hlavy (6‑Item Headache Impact Test, HIT‑6).

Výsledky studie UNITE

Studie UNITE proběhla mezi červencem 2020 a srpnem 2022. Do hodnocení bylo zahrnuto 353 pacientů s průměrným věkem 42,9 roku (směrodatná odchylka 12,3 roku), z toho 310 (88 %) bylo žen, 43 (12 %) mužů; 48 % osob trpělo epizodickou a 52 % chronickou migrénou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s měsíčním podáváním fremanezumabu (n = 175) nebo do skupiny s placebem (n = 178). Celkem 164 ze 175 (94 %) pacientů ve skupině s fremanezumabem a 166 ze 178 (93 %) pacientů ve skupině s placebem dokončilo dvojitě zaslepené období a vstoupilo do otevřené léčebné fáze (placebo‑fremanezumab, n = 165; fremanezumab‑fremanezumab, n = 165). Přibližně 76 % (268 z 353) pacientů již dříve užívalo léky k léčbě deprese a přibližně 64 % (225) pacientů užívalo pouze jeden lék k léčbě deprese ve stabilní dávce. Průměrná (standardní chyba, SE) změna od výchozího stavu v počtu MMD v průběhu 12týdenního dvojitě zaslepeného období byla −5,1 (0,50; 95% interval spolehlivosti [CI] −6,09 až −4,13) pro fremanezumab a −2,9 (0,49; 95% CI −3,89 až −1,96) pro placebo (p < 0,001), graf 1A [5]. Ve 12. týdnu dosáhlo 40 % (70 ze 175) pacientů ve skupině s fremanezumabem 50% nebo většího snížení počtu MMD ve srovnání s 25 % (44 ze 178) pacientů ve skupině s placebem (95% CI 1,33–3,38). Míra odpovědi na léčbu byla udržena od čtvrtého do 12. týdne (graf 1B) [5]. Průměrné (standardní odchylka, SD) výchozí skóre HIT‑6 bylo 66,0 (4,8) ve skupině s fremanezumabem a 65,4 (4,1) ve skupině s placebem. Ve 12. týdnu byla průměrná (SE) změna skóre HIT‑6 od výchozího stavu −8,8 (0,73; 95% CI −10,20 až −7,34) pro fremanezumab, což ukazuje na klinicky významnou odpověď, a −5,2 (0,71; 95% CI −6,62 až −3,81) pro placebo (rozdíl průměru nejmenších čtverců [LS] − SE: −3,6 [0,81]; 95% CI −5,14 až −1,96), graf 2A [5]. Průměrná (SE) změna skóre HAM‑D 17, která od výchozího stavu nastala do osmého týdne, byla −6,0 (0,55; 95% CI −7,10 až −4,95) pro fremanezumab a −4,6 (0,54; 95% CI −5,66 až −3,55) pro placebo (rozdíl průměru LS − SE: −1,4 [0,61]; 95% CI −2,61 až −0,22; p = 0,02), graf 2B [5]. Výchozí průměrné (SD) skóre PHQ‑9 bylo 15,8 (3,8) pro fremanezumab a 15,2 (3,7) pro placebo. Obě léčebné skupiny prokázaly klinicky významnou změnu oproti výchozímu stavu ve skóre PHQ‑9 v každém časovém bodě (graf 2C) [5]. Nežádoucí účinky byly shodné s jinými studiemi s fremanezumabem.

Výsledky otevřené extenze

Závěry otevřené extenze studie UNITE byly prezentovány Liptonem a kol. [6] na americkém a evropském kongresu o bolestech hlavy v roce 2024. V rámci otevřené fáze byl fremanezumab aplikován pouze kvartálně (v dávce 675 mg). Sledované parametry byly totožné jako u zaslepené studie. Do otevřené extenze vstoupilo 330/353 pacientů. Průměrná změna počtu MMD oproti výchozí hodnotě byla –5,4 pro fremanezumab, –3,4 pro placebo ve 12. týdnu a –6,9 pro fremanezumab‑fremanezumab, –7,0 pro placebo‑fremanezumab ve 24. týdnu (graf 3) [6]. Snížení skóre HAM‑D 17 činilo –6,8 a –5,4 ve 12. týdnu a –7,6 a –8,4 ve 24. týdnu pro skupiny fremanezumab‑fremanezumab a placebo‑fremanezumab. Klinicky významné snížení skóre HIT‑6, CGI‑S a PHQ‑9 bylo pozorováno ve 24. týdnu v obou léčebných skupinách. Celkem 60 (18 %) pacientů hlásilo jeden nebo více nežádoucích účinků.

Závěry

V randomizované studii UNITE vedla léčba měsíčními dávkami fremanezumabu (225 mg) po dobu 12 týdnů k významné redukci počtu dnů s migrénou za měsíc ve srovnání s placebem u dospělých pacientů s migrénou a komorbidní závažnou depresivní poruchou. Toto snížení bylo v souladu s poklesem pozorovaným v předchozích pivotních studiích fremanezumabu, a to navzdory klinické složitosti této populace (epizodická i chronická migréna, těžká deprese). Významné zlepšení přetrvávalo také po celou dobu 12týdenní otevřené fáze studie při podávání fremanezumabu pouze kvartálně v dávce 657 mg u všech pacientů. Kromě zmírnění migrény zaznamenali pacienti léčení fremanezumabem významné snížení skóre depresivních symptomů ve srovnání s placebem. Tolerabilita fremanezumabu byla srovnatelná s předchozími studiemi.

Výsledky unikátní studie UNITE ukazují, že fremanezumab byl účinný u obtížně léčitelné populace pacientů s mi­gré­nou s komorbidní depresí.

MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.
Neurologické oddělení
Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice
U Vojenské nemocnice 1200/1, 169 02 Praha 6
e-mail: nezadal@gmail.com

Remedia 2025; 35, číslo 6/2025.

Literatura

[1]   Ashina S, Serrano D, Lipton RB, et al. Depression and risk of transformation of episodic to chronic migraine. J Headache Pain 2012; 13: 615−624.
[2] Lv X, Xu B, Tang X, et al. The relationship between major depression and migraine: a bidirectional 2 mendelian randomization study. Front Neurol 2023; 14: 1143060.
[3] Mathé AA, Agren H, Lindström L, Theodorsson E. Increased concentration of calcitonin gene‑related peptide in cerebrospinal fluid of depressed patients − a possible trait marker of major depressive disorder. Neurosci Lett 1994; 182: 138−142.
[4] SPC Ajovy. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/ajovy‑epar‑product‑information_cs.pdf
[5] Lipton RB, Ramirez Campos V, Roth‑Ben Arie Z, et al. Fremanezumab for the Treatment of Patients With Migraine and Comorbid Major Depressive Disorder: The UNITE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2025; 82: 560−569.
[6]   Lipton RB, Ramirez Campos V, Roth‑Ben Arie Z, et al. Efficacy of fremanezumab treatment for migraine prevention in patients with migraine and major depressive disorder: results from the open‑label extension of the UNITE study. J Headache Pain 2025; 26(Suppl 2): P204.