Aktuality

Fremanezumab v léčbě migrény – výběr vhodného pacienta

Souhrn

Nežádal T. Fremanezumab v léčbě migrény – výběr vhodného pacienta. Remedia 2020; 30: 1–3.

Fremanezumab je humanizovaná CGRP (calcitonin gene‑related peptide) protilátka recentně užívaná ve specifické profylaktické léčbě migrény. Váže se přímo na CGRP. Ve studiích prokázal velmi dobrou účinnost a tolerabilitu. Kromě redukce počtu dní s migrénou zlepšuje v dotaznících významně i kvalitu života pacientů. V České republice je registrován a je stanovena úhrada s vazbou na centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. Indikační kritéria pro zahájení léčby fremanezumabem jsou jasně specifikována a v textu dále detailně okomentována.

Klíčová slova: migréna ‒ profylaxe ‒ fremanezumab ‒ účinnost ‒ tolerabilita.

MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.
Neurologické oddělení, Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice; Institut neuropsychiatrické péče; Neurochirurgická klinika 1. LF UK, Praha

CGRP monoklonální protilátky Calcitonin gene‑related peptide (CGRP), neuropeptid vyskytující se v mnoha lokalizacích centrálního i periferního nervového systému, má přímý vztah k aktuálnímu záchvatu, a je tak klíčovým působkem v patofyziologii migrény. Intravenózní podání CGRP vyvolalo bolest hlavy u pacientů s migrénou, a ne u zdravých dobrovolníků, přesný mechanismus této zvýšené citlivosti k CGRP zůstává nejasný. Nová publikace hodnotila koncentraci CGRP v slzách (která je přibližně 140krát vyšší než v plazmě) u pacientů s migrénou a u zdravých dobrovolníků. Byla zjištěna vyšší koncentrace u nemocných s migrénou již v interiktálním období a toto zvýšení bylo shodné u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou. Iktální koncentrace byla vyšší než interiktální u neléčené ataky, zatímco při akutní léčbě (převážně triptany, ale i nesteroidní analgetika) byla nižší i ve srovnání s kontrolní skupinou [1]. 

CGRP monoklonální protilátky jsou užívány jako specifická profylaktická léčba migrény. Mají výbornou cílovou specificitu minimalizující toxicitu v jiných oblastech. Protilátky mají dlouhý poločas (například fremanezumab 45 dní), tedy mohou být podávány jednou měsíčně i méně často, zcela minimálně procházejí hematoencefalickou bariérou (periferní působení) a nemají lékové interakce. Jsou pozvolna eliminovány retikuloendoteliálním systémem. Ačkoliv se mohou vyskytnout nečetné lokální komplikace při subkutánním podání, celkově jsou humanizované nebo humánní protilátky dobře tolerovány a nemají imunogenní potenciál. V současnosti jsou v České republice registrovány tři protilátky (erenumab, fremanezumab,
galkanezumab). Mají stanovenou úhradu vázanou na centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, kde jsou již podávány (podle individuálních smluvních podmínek zdravotních pojišťoven).


Fremanezumab – nejdůležitější data ze studií


Fremanezumab byl hodnocen ve studii HALO u 875 pacientů s epizodickou migrénou rozdělených do tří skupin: s vyšší dávkou frenamezumabu 625 mg podanou jednorázově (jednou za tři měsíce), s dávkou 225 mg podanou v intervalu
čtyř týdnů a do skupiny placebové. Po 12 týdnech podávání poklesl průměrný počet dní s bolestí hlavy za měsíc (monthly migraine days, MMD) z 8,9 na 4,9 ve skupině s podáváním injekcí jednou měsíčně a z 9,3 na 5,3 při jednorázovém podání
vyšší dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly erytém nebo otok v místě aplikace (n = 3), průjem (n = 2), úzkost (n = 2) a deprese (n = 2). V letošním roce byla doplněna data o efektu terapie na přidružené
symptomy migrény (nauzea, zvracení, fono‑ a fotofobie) a redukci užití akutní medikace ve srovnání s placebem [3].

U pacientů s vysoce frekventní epizodickou a s chronickou migrénou (n = 1 130) bylo dosaženo významného zlepšení – snížení počtu dní s migrénou, o 4,3 dne při kvartálním podání 625 mg, o 4,6 dne při aplikaci 225 mg jednou měsíčně a o 2,5 dne při podání placeba. Počet respondérů při výše uvedených dávkovacích schématech činil 38 %, 41 %, respektive 18 % při podání placeba (p < 0,001 v obou případech). Ve studii byla zjištěna elevace hodnot jaterních enzymů u pěti pacientů (1 %) v obou aktivních skupinách a u tří pacientů (< 1 %) ze skupiny placeba [4]. Bezpečností a tolerabilitou fremanezumabu se zabývala analýza čtyř předchozích studií z roku 2019 (n = 2 556), kdy nebyly zjištěny významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků oproti placebu a nejčastějšími byly opět nezávažné lokální reakce [5]. Z hlediska kvality života u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou bylo při podání fremanezumabu ve srovnání s placebem dosaženo zvýšení počtu dní bez bolestí hlavy s normálním fungováním v práci/ve škole/v domácnosti a zlepšení koncentrace na denní činnosti (vše p < 0,005) [6].

Studie FOCUS fáze IIIb (n = 838) s 329 (39 %) pacienty s epizodickou a s 509 (61 %) pacienty s chronickou migrénou, kteří selhali při 2‒4 perorálních profylaxích v posledních 10 letech, randomizovala tyto nemocné k podávání placeba (n = 279), fremanezumabu čtvrtletně (n = 276) nebo měsíčně (n = 283). Redukce MMD po 12 týdnech léčby byla obdobná u podání kvartálně i měsíčně (p < 0,0001). Fremanezumab je velmi dobře tolerován, výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl velmi nízký (< 1 %, resp. 1 %, vs. 1 % u placeba). Tento podíl je také významně nižší než ve studiích s topiramátem nebo onabotulotoxinem A. Nejčastější nežádoucí účinky ve všech uvedených ramenech byly lokální ‒ erytém, indurace či bolest v místě injekce (3–7 %) ‒ a zpravidla nevedly k ukončení studie. Nebyl zaznamenán žádný případ anafylaxe či hypersenzitivní reakce. Závažné nežádoucí účinky, včetně kardiovaskulárních a hepatobiliárních (dva pacienti), nesouvisely s aktivní medikací. Žádný pacient během studie nezemřel [7]. Fremanezumab prokázal i antidepresivní účinek, který bude potvrzován ve studii UNITE [8].

Fremanezumab – indikační kritéria 

Indikační kritéria jsou obdobná pro všechny typy CGRP monoklonálních protilátek. V České republice vycházíme z mezinárodních doporučení [9,10] a Souhrnu údajů o přípravku jednotlivých léků podle Státního ústavu pro kontrolu léčiv [11]. 

  • Pacienti musejí splňovat diagnostická kritéria epizodické nebo chronické migrény podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy ‒ ICHD‑3 (International Classification of Headache Disorders 3rd edition: 1.1, 1.2, 1.3) [12] – a v dokumentaci podle Mezinárodní klasifikace nemocí ‒ MKN‑10 (G430, G431, G433, G438, G439). Až 70 % pacientů s chronickou migrénou trpí i bolestmi hlavy z nadužívání akutní medikace (MOH), která není kontraindikací podávání fremanezumabu, naopak studie jednoznačně prokázaly redukci akutně užité medikace za měsíc.
  • Limitem zahájení léčby fremanezumabem jsou ≥ 4 MMD. Je vyžadován kalendář migrén alespoň za poslední tři měsíce. 
  • Léčba je indikovaná při selhání ≥ 2 perorálních profylaxí různých skupin uvedených v tabulce 1. Referující neurolog tedy dokladuje data zahájení a ukončení podávání alespoň dvou profylaxí ze dvou skupin. 
    • Každý pacient by měl v profylaxi užívat alespoň jedno antiepileptikum (topiramát nebo valproát).
    • Selhání účinku léku je hodnoceno nejméně po třech měsících užívání. Je doporučeno, aby u nejméně jednoho léku selhal účinek. U dalších může být prokázána intolerance. 
    • U epizodické migrény je neúčinná terapie zpravidla ukončena před podáním protilátky. Při částečném účinku perorální profylaxe, spíše však u chronické migrény a MOH, lze tuto ponechat. 
    • Aplikace onabotulotoxinu A je před zahájením léčby monoklonálními protilátkami přerušena. 
  • Efekt terapie je sledován po dobu tří měsíců. 
    • V léčbě se pokračuje při dosažení alespoň 50% zlepšení po třetím měsíci užívání. 
    • V dalším průběhu je léčba ukončena při poklesu účinku pod 50 % ve třech po sobě jdoucích měsících. 
    • Je‑li dosaženo pouze částečného zlepšení (ale ≥ 50 %), lze zvážit přidání nové perorální profylaxe. 
  • Celková délka podávání fremanezumabu není v současnosti určena, lze v něm pokračovat podle efektu a tolerance léčby. U některých pacientů přetrvává účinek dlouhodobě i po přerušení léčby, u dalších v tomto případě dochází opět k nárůstu MMD. 
  • V současnosti je v návrhu
    • Možnost přerušit po dohodě s pacientem léčbu, která byla podávána 12 měsíců, na dobu maximálně šesti měsíců (obdobně jako u biologické léčby roztroušené sklerózy) a podle stavu se k ní vrátit.
    • Při selhání efektu dříve podávané CGRP protilátky by bylo logické zvážit zahájení podávání látky jiného mechanismu účinku, v tomto případě fremanezumabu. Tuto možnost zatím podporují jen kazuistická a posterová sdělení.


TAB. 1 Skupiny profylaktické léčby v ČR (podle Souhrnu údajů o přípravku)
skupina 1
topiramát
skupina 2
valproát*
skupina 3
betablokátory (metoprolol, propranolol§, bisoprolol§)
skupina 4
antidepresiva (amitriptylin a venlafaxin§)
skupina 5
blokátory kalciových kanálů (flunarizin# a cinarizin)

* kontraindikován u dívek a žen ve fertilním věku
§ léky neregistrované k léčbě migrény, ale s prokázanou účinností
# dříve registrovaný v ČR pro terapii migrény


Závěr – pacient vhodný k terapii fremanezumabem 

Fremanezumab je vhodný pro nemocné s frekventní epizodickou nebo chronickou (≥ 15 MMD) migrénou, kteří splňují platná kritéria. Zpravidla se podává 675 mg (tři injekce) jednou za tři měsíce nebo podle dohody s pacientem 225 mg jednou za jeden měsíc. Toto podávání výrazně zvyšuje compliance pacientů s profylaktickou terapií migrény. Léčba je výhodná u nemocných s MOH. Tolerabilita protilátky je velmi dobrá, vyskytuje se jen malý podíl převážně lokálních nežádoucích účinků. Fremanezumab neprochází hepatálním nebo renálním metabolismem, a je tak možné jeho podávání u interních komorbidit. Kardiovaskulární riziko nebylo prokázáno. Potenciální pozitivní psychotropní efekt je dále studován.

Literatura 

[1] Kamm K, Straube A, Ruscheweyh R. Calcitonin gene‑related peptide levels in tear fluid are elevated in migraine patients compared to healthy controls. Cephalalgia 2019; 39: 1535‒1543. 

[2] Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319: 1999−2008.

[3] Brandes JL, Kudrow D, Yeung PP, et al. Effects of fremanezumab on the use of acute headache medication and associated symptoms of migraine in patients with episodic migraine. Cephalalgia 2020; 40: 470‒477. 

[4] Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113‒2122.