A J O V Y

Role vazoaktivního neuropeptidu CGRP (calcitonin gene‑related peptide) v patofyziologii migrény byla odhalena už téměř před 40 lety, a byla tak zahájena nová éra v léčbě tohoto onemocnění. Od roku 2018 jsou pro prevenci migrény k dispozici monoklonální protilátky (monoclonal antibodies, mAbs) zaměřené na dráhu CGRP. Schválení těchto léků představuje průlom, neboť se jedná o první účinné látky specificky určené pro prevenci migrény. Rovněž se ukázalo, že antagonisté receptoru CGRP s nízkou molekulovou hmotností označovaní jako gepanty jsou účinní v akutní i profylaktické terapii migrény. Ačkoliv byla shromážděna spolehlivá data, je třeba další výzkum účinnosti a dlouhodobé bezpečnosti léků zaměřených na dráhu CGRP a robustní farmakoekonomická hodnocení. Aktuální pohled na tuto léčbu a možné perspektivy přináší publikace Versijpta a kol. [1].

Migréna představuje neurologické onemocnění, které postihuje 14 % světové populace [2,3]. Tento stav je také celosvětově druhou nejčastější příčinou celoživotního postižení u všech věkových kategorií a hlavní příčinou u žen ve věkové kategorii 16–49 let [4]. Pacienti s migrénou rovněž zažívají stigma, které může vést ke zvýšené invaliditě, snížené kvalitě života, zvýšenému výskytu deprese a úzkosti, nedostatečnému vyhledávání lékařské péče a k horším léčebným výsledkům [5]. Současné armamentárium léků je založeno na dvou pilířích − akutní a profylaktické léčbě [6,7]. Ze všech dostupných léčebných postupů byly triptany až do roku 2018 jedinými léky speciálně navrženými pro terapii migrény [8,9]. Většina léků dostupných pro prevenci migrény nebyla specificky zaměřena na migrénu a byla obecně nedostatečně využívána kvůli špatné snášenlivosti nebo nízké efektivitě. U daných léků byla vykazována nízká míra adherence a perzistence [10]. V oblasti léčby migrény představuje nástup terapií zaměřených na dráhu CGRP průlom, neboť jsou speciálně navrženy pro léčbu migrény a byla u nich doložena významná účinnost, celkově dobrá snášenlivost a řada klíčových klinických studií prokázala jejich dobrý bezpečnostní profil (tab. 1) [1].

Předpokládá se, že migrenózní bolest hlavy je způsobena aktivací trigeminovaskulárního systému, která je spojena s uvolňováním neuropeptidů z aktivovaných trigeminálních nociceptorů. Jedním z těchto neuropeptidů je CGRP – silný vazodilatátor a modulátor cerebrovaskulární nocicepce [11–13]. Infuze CGRP u pacientů s migrénou může vyvolat migrenózní ataku [14]. Vzhledem k těmto důkazům o důležité roli CGRP v patofyziologii migrény bylo potvrzeno, že blokáda CGRP nebo jeho receptorů by mohla záchvatům zabránit [11]. CGRP je neuropeptid, který se skládá z 37 aminokyselin; tato molekula existuje u lidí ve dvou homologních izoformách označených jako alfa (αCGRP) a beta (βCGRP). Izoforma αCGRP vzniká střídavým sestřihem transkriptu genu pro kalcitonin a předpokládá se, že je exprimována v nervovém systému, βCGRP je kódována alternativním genem CGRP a předpokládá se, že je převážně exprimována v enterickém nervovém systému. Toto rozdělení mezi místy exprese αCGRP a βCGRP se však vzájemně nevylučuje a izoforma βCGRP může být exprimována i v nervovém systému. Lidské neuropeptidy αCGRP a βCGRP se liší pouze třemi aminokyselinami a sdílejí podobné biologické účinky [15,16].

Gepanty jsou nízkomolekulární kompetitivní antagonisté receptoru CGRP. Antagonismus receptoru amylinu 1 (druhého účinného receptoru CGRP) by také mohl přispívat k účinku gepantů [17]. Intravenózní olcegepant byl prvním gepantem, u kterého byla prokázána účinnost v akutní léčbě migrény [18], další klinický vývoj gepantů byl však zastaven kvůli hepatotoxicitě [19,20]. Tyto překážky vedly k vývoji nové třídy léčiv – mAbs – namířených proti CGRP, jež působí jako vychytávače CGRP, nebo namířených proti receptoru CGRP a působících jako antagonisté receptoru CGRP. V současné době existují tři monoklonální protilátky, které se vážou na CGRP (eptinezumab, fremanezumab a galkanezumab), a jedna monoklonální protilátka, která se váže na receptor CGRP (erenumab). Tyto látky se podávají subkutánně, s výjimkou eptinezumabu s intravenózní aplikací. Vzhledem k tomu, že plazmatický poločas monoklonálních protilátek je přibližně jeden měsíc, a vzhledem k dlouhé době do dosažení vrcholové koncentrace léčiva (t_max) po subkutánním podání jsou tyto přípravky určeny k profylaktické léčbě migrény. Gepanty se užívají perorálně, s výjimkou prvního zástupce gepantů třetí generace zavegepantu, který se podává intranazálně. Gepanty jsou relativně malé molekuly (< 1 kDa) ve srovnání s mAbs namířenými proti CGRP (~150 kDa), které jsou do značné míry vyloučeny ze vstupu do mozku díky hematoencefalické bariéře. Předpokládá se však, že hlavním cílem gepantů jsou i receptory CGRP mimo hematoencefalickou bariéru, s nízkou obsazeností centrálního receptoru CGRP u pacientů s migrénou při klinicky používaných dávkách. Není známo, zda by zvýšený antagonismus centrálního receptoru CGRP při vyšších dávkách poskytl další terapeutický přínos [21,22].

Monoklonální protilátky namířené proti CGRP nebo receptoru CGRP – anti‑CGRP(R) − a gepanty inhibují stejnou dráhu. Monoklonální protilátka působící na receptor CGRP pravděpodobně dosáhne vazebné rovnováhy dříve než mAbs zaměřené na ligand, protože receptory CGRP jsou konstitutivně přítomny a CGRP se uvolňuje okamžitě. U mAbs vázajících ligand nebyly potvrzeny odlišnosti v jejich vazebné síle k αCGRP a βCGRP, ale zřejmě mají afinitu k oběma izoformám [23,24]. Tyto informace jsou však založeny na datech shromážděných v rovnovážném stavu, kterého pravděpodobně nelze dosáhnout v klinickém kontextu.

U léků vázajících se na receptor CGRP (erenumab a gepanty) je důležité zvážit, zda mimo něj existují i jiné receptory, na něž by se CGRP mohl vázat. Receptor amylinu 1 [25] a recentně také receptor adrenomedulinu 1 [26] byly navrženy jako alternativní modulátory účinků CGRP. U mAbs vázajících ligand se na receptor CGRP mohou vázat i jiné peptidy než CGRP. Tyto další receptory nebo peptidy by mohly představovat nevýhodu v podobě nedostatečné reakce na léčiva inhibující CGRP. Nicméně paralelní mechanismy, které mohou zprostředkovat účinek podobný CGRP, by mohly nabídnout výhodu z hlediska kardiovaskulární bezpečnosti, neboť CGRP působí jako „záchranná“ molekula v kardiovaskulárním systému.

Monoklonální protilátky proti CGRP nebo jeho receptoru

Všechny čtyři mAbs jsou schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro profylaxi migrény na základě pivotních studií u epizodické migrény (< 15 dní s bolestí hlavy za měsíc) i chronické migrény (bolest hlavy se vyskytuje ≥ 15 dní v měsíci po dobu delší než tři měsíce a alespoň osm dní v měsíci se objevují symptomy migrény). Celkově přibližně polovina pacientů dosáhla 50% nebo většího snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (monthly migraine days, MMD) [27,28]. Účinek nastupuje během prvního týdne léčby, u eptinezumabu dokonce i po dvou hodinách, pokud je podáván v průběhu migrenózní krize [29]. Rozdíly v kritériích pro zařazení do studie, použitých cílových ukazatelích, v hodnocených obdobích a různých odpovědích na placebo v důsledku cesty podání ztěžují přímé srovnání mAbs [30]. Obecně bylo kromě redukce počtu MMD dosaženo mnoha primárních a sekundárních cílových ukazatelů, včetně zlepšení kvality života a snížení zátěže migrénou. Podskupinové analýzy u pacientů s nadužíváním léků byly provedeny pro všechny mAbs a prokázaly jasný přínos [31−33].

Po zahájení léčby se obvykle dodržuje tříměsíční léčebné období, které doporučuje Evropská federace pro bolesti hlavy (European Headache Federation, EHF), ačkoliv u velké podskupiny pacientů lze pozorovat rychlejší odpověď [32]. Pozdní respondéry ukazuje např. šestiměsíční placebem kontrolovaná studie s pacienty s epizodickou a chronickou migrénou, v níž více než jedna třetina počátečních nonrespondérů odpověděla na léčbu po druhé infuzi eptinezumabu [33]. Na druhém konci spektra je menší skupina účastníků klinických studií fáze III, tzv. superrespondérů, u nichž bylo zaznamenáno snížení počtu MMD alespoň o 75 %, nebo dokonce až o 100 %. Stoprocentní odpověď po dobu 3−6 po sobě jdoucích měsíců byla ve všech studiích vzácná. U všech čtyř dostupných mAbs byly provedeny rovněž specializované klinické studie u pacientů se selháním 2−4 předchozích terapií [34−37].

Účinnost mAbs byla prokázána v několika rozsáhlých studiích z reálného prostředí s erenumabem, galkanezumabem a fremanezumabem s 50% mírou odpovědi v rozmezí od 56 % do 77 % [38−43]. U eptinezumabu, který byl schválen později a je podáván intravenózně, malá studie REVIEW ukázala výsledky shodné s ostatními mAbs [44].

Obecně platí, že reálná data pro všechny anti‑CGRP(R) mAbs odhalují větší pokles počtu MMD a vyšší 50% míru odpovědi na léčbu ve srovnání s randomizovanými kontrolovanými studiemi. Pokud jde o superrespondéry, review zahrnující 61 studií z reálného prostředí s více než 18 000 pacienty doložilo, že 20,2−73,8 % pacientů léčených anti‑CGRP(R) mAb dosáhlo 75% odpovědi ve 12. týdnu po zahájení léčby, což je podstatně vyšší míra ve srovnání s výsledky randomizovaných kontrolovaných studií [45]. V klinické praxi někteří pacienti uvádějí subjektivní pokles účinnosti ke konci léčebného intervalu.

Léčba jakýmkoliv terapeutickým proteinem může vést k indukci imunitní odpovědi, která má za následek tvorbu protilátek proti léčivu a možné snížení účinnosti. V závislosti na typu a rozsahu může tato imunogenní odpověď ovlivnit účinnost léčby a vést k nežádoucím účinkům, včetně hypersenzitivity nebo anafylaktických reakcí. Ačkoliv erenumab je plně lidská mAb a mAbs cílící na ligand CGRP byly v různém stupni humanizovány, mají schopnost vyvolat imunitní reakce. Nízké, ale variabilní titry protilátek proti léčivu, které se objevily v důsledku léčby, byly pozorovány u malého počtu pacientů ve všech skupinách s anti‑CGRP(R) mAbs; tyto protilátky však neovlivňují účinnost, bezpečnost ani snášenlivost léčby [46]. U některých pacientů byly zvýšené hodnoty těchto protilátek přechodné [47]. Testování na neutralizační protilátky v klinické praxi se v současné době nedoporučuje [32].

Konvenční perorální preventivní léky se obvykle podávají po dobu 6–12 měsíců, aby se minimalizovaly nežádoucí účinky a bylo možno přehodnotit zátěž základním onemocněním vzhledem k přirozenému kolísavému průběhu migrény [48]. Anti‑CGRP(R) mAbs částečně zpochybnily tuto klasickou léčebnou strategii, zejména z důvodu dobré snášenlivosti pro pacienty. Studie z reálného prostředí prokázaly zhoršení stavu u více než poloviny pacientů přibližně tři měsíce po přerušení léčby mAbs [49,50]. Několik otevřených studií ukázalo, že přechod z jedné anti‑CGRP(R) mAb na jinou by mohl být přínosný.

Gepanty

Ubrogepant byl prvním gepantem, který získal schválení FDA v roce 2019 pro akutní léčbu migrény u dospělých. Dvě klíčové randomizované klinické studie u středně těžké až těžké migrény prokázaly účinek ubrogepantu v dávce 50 mg nebo 100 mg ve srovnání s placebem na složený primární cílový ukazatel absence bolesti a absence nejvíce obtěžujících symptomů dvě hodiny po podání dávky [51,52]. Atogepant byl testován pro prevenci migrény v různých dávkách (10, 30 nebo 60 mg, dvakrát 30 mg a dvakrát 60 mg denně). Léčivo je schváleno FDA a EMA pro prevenci epizodické a chronické migrény. Metaanalýza čtyř randomizovaných kontrolovaných studií dospěla k závěru, že atogepant je účinný v profylaxi epizodické i chronické migrény a je dobře snášen [53]. Jeho efekt byl rovněž prokázán u pacientů s chronickou migrénou a nadužíváním léků [54]. Jako profylaxe epizodické migrény byl atogepant v dávce 60 mg testován u populace, která dříve nereagovala na 2−4 třídy konvenční perorální preventivní medikace, a bylo pozorováno klinicky relevantní snížení počtu MMD ve srovnání s placebem [55]. Rimegepant je FDA a EMA schválen jak pro akutní léčbu, tak pro profylaxi epizodické migrény, je dostupný ve formě pomalu se rozpouštějící tablety. Ve čtyřech pivotních stu­diích fáze III byl rimegepant účinnější než placebo při úlevě od bolesti a nejvíce obtěžujícího příznaku při akutní léčbě migrény [56,57]. Post hoc analýza souhrnných výsledků ze tří randomizovaných kontrolovaných studií fáze III prokázala účinnost rimegepantu při akutní léčbě migrény u dospělých s nedostatečnou odpovědí na triptany [58]. Jeho efekt v profylaxi migrény byl doložen ve studii fáze II/III, která zahrnovala 747 pacientů s epizodickou migrénou a malý vzorek pacientů s chronickou migrénou [59]. Zavegepant je dostupný ve formě nosního spreje jako alternativa pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální léky kvůli nevolnosti nebo zvracení [60]. Lék je účinný při akutní léčbě migrény [61,62].

V současné době není k dispozici žádná studie srovnávající gepanty s jinou akutní léčbou migrény. Některá nepřímá srovnání naznačují střední účinnost gepantů [63,64]. Je však třeba brát v úvahu, že v akutní léčbě migrény neexistuje univerzální léčebná strategie a k určení optimálního terapeutického režimu pro jednotlivé pacienty je často potřeba víc pokusů. Gepanty pravděpodobně zatím zůstanou vyhrazeny pro pacienty s nedostatečnou odpovědí na triptany v ana­mné­ze, u nichž rimegepant i ubrogepant prokázaly efektivitu [65]. Další cílovou skupinou by mohli být pacienti s kontraindikacemi k jiným akutním léčebným postupům.

Terapie založená na CGRP a prevence bolestí hlavy

Autoři dále reflektují klinická sledování, která porovnávala léky cílící na dráhu CGRP a konvenční profylaktickou antimigrenózní terapii i využití anti‑CGRP u nemigrenózních bolestí hlavy [1].

Před širokým použitím anti‑CGRP(R) mAbs a gepantů a shromážděním reálných důkazů byly na základě znalostí o mechanismu účinku CGRP získaných z preklinických experimentálních modelů predikovány některé nežádoucí účinky této léčby, např. obstipace a zvýšený krevní tlak [66–70]. Některé z těchto nežádoucích účinků se skutečně objevují, avšak celkové bezpečnostní profily pro tuto třídu léků se zdají být velmi příznivé. Klinické studie i studie z reálného prostředí dokládají, že míra ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům odpovídá u této třídy léků hodnotám zjištěným při podávání placeba v randomizovaných klinických studiích [28]. Míra výskytu těchto nežádoucích účinků je podle výsledků dosavadních studií u léků cílených na CGRP mnohem nižší v porovnání s klasickými léky na prevenci migrény, jako jsou valproát, amitriptylin nebo topiramát [71]. U gepantů druhé a třetí generace se zatím nepotvrzuje zvýšené riziko hepatotoxicity, jsou však potřebná další dlouhodobá reálná data. V současnosti výrobci doporučují vyhnout se použití u pacientů s těžkým poškozením jater [72].

Na rozdíl od triptanů gepanty nevyvolávají vazokonstrikci kraniálních ani koronárních tepen [73]. Ačkoliv jsou již k dispozici údaje o bezpečnosti gepantů u pacientů s mi­gré­nou a vysokým kardiovaskulárním rizikem, je zapotřebí více dlouhodobých studií k vyhodnocení tohoto rizika [73−76]. Vzhledem k tomu, že CGRP má fyziologickou roli jako ochrana před ischemií, je možné zvýšení výskytu náhodných ischemických příhod [68]. U myších modelů mozkové ischemie léčba olcegepantem a rimegepantem zvyšovala riziko a rozsah příhody [77]. Do klinických studií s gepanty nebyli zařazeni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním a nemocní s klinicky významnou cévní příhodou v posledních šesti měsících byli z velké části z randomizovaných kontrolovaných studií vyloučeni. Bolest hlavy z nadužívání léků (medication overuse headache, MOH), definovaná jako bolest hlavy vyskytující se 15 nebo více dní v měsíci u pacienta s již existující primární bolestí hlavy a rozvíjející se jako důsledek pravidelného nadužívání akutní medikace, nebyla u nemocných léčených gepanty ve studiích z reálného prostředí trvajících až jeden rok pozorována [78]. Toto zjištění je v souladu s důkazy z preklinických modelů na potkanech [79]. Je však nutná opatrnost, protože se jedná o dlouhodobou terapii u velké skupiny pacientů. Pro nedostatek údajů a z preventivních důvodů jsou gepanty a anti­‑CGRP(R) mAbs kontraindikovány během těhotenství. Z důvodu kratšího biologického poločasu by gepanty mohly být oproti mAbs preferovány pro prevenci migrény u žen, které plánují graviditu [80]. V klinické praxi může být ženám doporučeno přestat užívat gepanty týden před pokusem o otěhotnění, u anti­‑CGRP(R) mAbs se doporučuje interval šest měsíců [32]. Koncentrace gepantů a anti‑CGRP(R) mAbs v mateřském mléce jsou nízké až velmi nízké, je však nezbytná opatrnost [81].

Perspektivy a výzvy

Jedním z hlavních úspěchů skupiny léků zaměřených na CGRP je setření tradičního dělení mezi akutními a preventivními léčebnými strategiemi. Kromě předběžných údajů o účinnosti gepantů v prodromální fázi migrény by se mohly stát populárnějšími léčebné režimy, které přesahují kategorie akutní a profylaktické léčby. Jedním z léčebných režimů, které se již příležitostně používají, je tzv. krátkodobá prevence nebo miniprofylaxe, kdy je pacient léčen ve specifických situacích (např. menstruace) dříve, než se rozvinou příznaky [82,83]. Tento postup však může být potenciálně zatížen zbytečným užíváním léků a s ním spojenými nežádoucími účinky a zvýšenými náklady na lékařskou péči [84].

Vzhledem k možné roli jak v akutní, tak i preventivní léčbě by logickým krokem bylo kombinovat terapie cílené na CGRP − buď jednu akutní a jednu preventivní medikaci, nebo dokonce více preventivních medikací. Těmito kombinacemi se zabývalo jen velmi málo studií. Tři malé a jedna větší studie hodnotily použití anti‑CGRP(R) mAb jako preventivního prostředku v kombinaci s ubrogepantem nebo rimegepantem jako akutní léčbou migrény a tato kombinace byla shledána bezpečnou a dobře tolerovanou [85–88]. Dvě studie hodnotily kombinované použití atogepantu a ubrogepantu a přinesly podobné výsledky bez významných farmakokinetických změn [89,90]. Další výzkum je zapotřebí k posouzení bezpečnosti a dlouhodobých důsledků duální suprese CGRP. Recentně byly publikovány slibné výsledky fáze II s mAb cílenou na polypeptid aktivující adenylátcyklázu hypofýzy, což je nová cesta k profylaxi migrény [91].

Závěr

Ačkoliv nespecifické léky na akutní a preventivní léčbu mi­gré­ny zůstávají v celosvětovém měřítku základem léčby tohoto onemocnění, léky cílené na dráhu CGRP představují vzhledem k mechanismu účinku specifický přístup k akutní i profylaktické léčbě migrény s prokázanou účinností a dobrou bezpečností a snášenlivostí. Tato třída léků nejen zvýšila kvalitu života mnoha pacientů, ale také napomohla dostat toto onemocnění do většího povědomí laické i odborné veřejnosti a zmírnit tak stigma s migrénou spojené. Role gepantů v akutní i profylaktické léčbě by mohla umožnit individuálnější léčebný přístup. Přesné místo léků cílících na dráhu CGRP v terapeutickém armamentáriu však zůstává předmětem diskuse, zejména kvůli otázkám finančních nákladů. Zůstávají i některé otázky ohledně účinnosti (především u gepantů jako akutní léčby) a důležitým výzkumným cílem jsou rovněž optimálně navržené studie bezpečnosti uvedené terapie.

Literatura

[1]   Versijpt J, Paemeleire K, Reuter U, MaassenVanDenBrink A. Calcitonin gene‑related peptide‑targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet 2025; 405: 1014–1026.
[2] Ashina M, Katsarava Z, Do TP, et al. Migraine: epidemiology and systems of care. Lancet 2021; 397: 1485–1495.
[3] Stovner LJ, Hagen K, Linde M, Steiner TJ. The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates. J Headache Pain 2022; 23: 34.
[4] Collaborators GBDNSD, and the GBD 2021 Nervous System Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990−2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol 2024; 23: 344–381.
[5] Shapiro RE, Nicholson RA, Seng EK, et al. Migraine‑related stigma and its relationship to disability, interictal burden, and quality of life: results of the OVERCOME (US) Study. Neurology 2024; 102: e208074.
[6] Puledda F, Sacco S, Diener HC, et al. International Headache Society global practice recommendations for the acute pharmacological treatment of migraine. Cephalalgia 2024; 44: 3331024241252666.
[7] Puledda F, Sacco S, Diener HC, et al. International Headache Society global practice recommendations for preventive pharmacological treatment of migraine. Cephalalgia 2024; 44: 3331024241269735.
[8] Doenicke A, Brand J, Perrin VL. Possible benefit of GR43175, a novel 5‑HT1‑like receptor agonist, for the acute treatment of severe migraine. Lancet 1988; 1: 1309–1311.
[9] Humphrey PP, Feniuk W, Perren MJ, et al. Serotonin and migraine. Ann N Y Acad Sci 1990; 600: 587–598.
[10] Hepp Z, Bloudek LM, Varon SF. Systematic review of migraine prophylaxis adherence and persistence. J Manag Care Pharm 2014; 20: 22–33.
[11] Edvinsson L, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A. Basic mechanisms of migraine and its acute treatment. Pharmacol Ther 2012; 136: 319–333.
[12] Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 1993; 33: 48–56.
[13] Moskowitz MA, Reinhard JF Jr, Romero J, et al. Neurotransmitters and the fifth cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine? Lancet 1979; 2: 883–885.
[14] Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, et al. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002; 22: 54–61.
[15] Edvinsson L, Ho TW. CGRP receptor antagonism and migraine. Neurotherapeutics 2010; 7: 164–175.
[16] Juaneda C, Dumont Y, Quirion R. The molecular pharmacology of CGRP and related peptide receptor subtypes. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 432–438.
[17] Pan KS, Siow A, Hay DL, Walker CS. Antagonism of CGRP signaling by rimegepant at two receptors. Front Pharmacol 2020; 11: 1240.
[18] Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, et al. Calcitonin gene‑related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004; 350: 1104–1110.
[19] Ho TW, Connor KM, Zhang Y, et al. Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurology 2014; 83: 958–966.
[20] Tepper SJ, Cleves C. Telcagepant, a calcitonin gene‑related peptide antagonist for the treatment of migraine. Curr Opin Investig Drugs 2009; 10: 711–720.
[21] de Vries T, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A. Pharmacological treatment of migraine: CGRP and 5‑HT beyond the triptans. Pharmacol Ther 2020; 211: 107528.
[22] Hostetler ED, Joshi AD, Sanabria‑Bohórquez S, et al. In vivo quantification of calcitonin gene‑related peptide receptor occupancy by telcagepant in rhesus monkey and human brain using the positron emission tomography tracer [11C]MK‑4232. J Pharmacol Exp Ther 2013; 347: 478–486.
[23] David L, Scalley‑Kim M, Olland A, et al. The eptinezumab: CGRP complex structure − the role of conformational changes in binding stabilization. Bioengineered 2021; 12: 11076–11086.
[24] Garelja ML, Hay DL. A narrative review of the calcitonin peptide family and associated receptors as migraine targets: calcitonin gene‑related peptide and beyond. Headache 2022; 62: 1093–1104.
[25] Walker CS, Eftekhari S, Bower RL, et al. A second trigeminal CGRP receptor: function and expression of the AMY1 receptor. Ann Clin Transl Neurol 2015; 2: 595–608.
[26] de Vries T, Schutter D, van den Bogaerdt A, et al. Differential expression of components of the CGRP‑receptor family in human coronary and human middle meningeal arteries: functional implications. J Headache Pain 2024; 25: 176.
[27] Charles A, Pozo‑Rosich P. Targeting calcitonin gene‑related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet 2019; 394: 1765–1774.
[28] Vandervorst F, Van Deun L, Van Dycke A, et al. CGRP monoclonal antibodies in migraine: an efficacy and tolerability comparison with standard prophylactic drugs. J Headache Pain 2021; 22: 128.
[29] Winner PK, McAllister P, Chakhava G, et al. Effects of intravenous eptinezumab vs placebo on headache pain and most bothersome symptom when initiated during a migraine attack: a randomized clinical trial. JAMA 2021; 325: 2348–2356.
[30] Deligianni CI, Martelletti P, Mitsikostas DD. Placebo responses vary by route of administration in migraine prevention trials. What does this mean? J Med Econ 2024; 27: 442–444.
[31] Tepper SJ, Dodick DW, Lanteri‑Minet M, et al. Efficacy and safety of erenumab for nonopioid medication overuse headache in chronic migraine: a phase 4, randomized, placebo‑controlled trial. JAMA Neurol 2024; 81: 1140–1149.
[32] Sacco S, Amin FM, Ashina M, et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention–2022 update. J Headache Pain 2022; 23: 67.
[33] Ashina M, Lipton RB, Ailani J, et al. Responder rates with eptinezumab over 24 weeks in patients with prior preventive migraine treatment failures: post hoc analysis of the DELIVER randomized clinical trial. Eur J Neurol 2024; 31: e16131.
[34] Ashina M, Lanteri‑Minet M, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of eptinezumab for migraine prevention in patients with two‑to‑four previous preventive treatment failures (DELIVER): a multi‑arm, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2022; 21: 597–607.
[35] Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet 2019; 394: 1030–1040.
[36] Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2020; 19: 814–825.
[37] Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri‑Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two‑to‑four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b study. Lancet 2018; 392: 2280–2287.
[38] Ashina M, Mitsikostas DD, Amin FM, et al. Real‑world effectiveness of fremanezumab for the preventive treatment of migraine: interim analysis of the pan‑European, prospective, observational, phase 4 PEARL study. Cephalalgia 2023; 43: 3331024231214987.
[39] Barbanti P, Aurilia C, Cevoli S, et al. Long‑term (48 weeks) effectiveness, safety, and tolerability of erenumab in the prevention of high‑frequency episodic and chronic migraine in a real world: results of the EARLY 2 study. Headache 2021; 61: 1351–1363.
[40] Barbanti P, Egeo G, Proietti S, et al. Assessing the long‑term (48‑week) effectiveness, safety, and tolerability of fremanezumab in migraine in real life: insights from the multicenter, prospective, FRIEND3 study. Neurol Ther 2024; 13: 611–624.
[41] Tassorelli C, Barbanti P, Finocchi C, et al, and the PEARL study group. The first interim analysis of Italian patients enrolled in the real‑world, Pan‑European, prospective, observational, phase 4 PEARL study of fremanezumab effectiveness. Neurol Sci 2024; 45: 2353–2363.
[42] Vernieri F, Altamura C, Brunelli N, et al. Galcanezumab for the prevention of high frequency episodic and chronic migraine in real life in Italy: a multicenter prospective cohort study (the GARLIT study). J Headache Pain 2021; 22: 35.
[43] Vernieri F, Iannone LF, Guerzoni S, et al. Long‑term effectiveness of galcanezumab in the prevention of migraine: an Italian Rrtrospective analysis (REALITY). Neurol Ther 2024; 13: 415–435.
[44] Argoff C, Herzog SP, Smith RM, et al. Real‑world effectiveness and satisfaction with intravenous eptinezumab treatment in patients with chronic migraine: REVIEW, an observational, multi‑site, US‑based study. J Headache Pain 2024; 25: 65.
[45] Orlando B, Egeo G, Aurilia C, et al. Calcitonin gene‑related peptide monoclonal antibodies: key lessons from real‑world evidence. Brain Sci 2024; 14: 948.
[46] Gonzalez‑Hernandez A, Villalon CM. The influence of pharmacodynamics and pharmacokinetics on the antimigraine efficacy and safety of novel anti‑CGRPergic pharmacotherapies: a narrative review. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2025; 21: 41–52.
[47] Cohen JM, Ning X, Kessler Y, et al. Immunogenicity of biologic therapies for migraine: a review of current evidence. J Headache Pain 2021; 22: 3.
[48] Serrano D, Lipton RB, Scher AI, et al. Fluctuations in episodic and chronic migraine status over the course of 1 year: implications for diagnosis, treatment and clinical trial design. J Headache Pain 2017; 18: 101.
[49] Cho S, Kim BK. Long‑term outcome after discontinuation of CGRP‑targeting therapy for migraine. Curr Pain Headache Rep 2024; 28: 743–751.
[50] Diener HC, Agosti R, Allais G, et al, and the TOPMAT‑MIG‑303 Investigators Group. Cessation versus continuation of 6‑month migraine preventive therapy with topiramate (PROMPT): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6: 1054–1062.
[51] Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, et al. Ubrogepant for the treatment of migraine. N Engl J Med 2019; 381: 2230–2241.
[52] Lipton RB, Dodick DW, Ailani J, et al. Effect of ubrogepant vs placebo on pain and the most bothersome associated symptom in the acute treatment of migraine: the ACHIEVE II randomized clinical trial. JAMA 2019; 322: 1887–1898.
[53] Hou M, Luo X, He S, et al. Efficacy and safety of atogepant, a small molecule CGRP receptor antagonist, for the preventive treatment of migraine: a systematic review and meta‑analysis. J Headache Pain 2024; 25: 116.
[54] Goadsby PJ, Friedman DI, Holle‑Lee D, et al. Efficacy of atogepant in chronic migraine with and without acute medication overuse in the randomized, double‑blind, phase 3 PROGRESS trial. Neurology 2024; 103: e209584.
[55] Tassorelli C, Nagy K, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine in adults for whom conventional oral preventive treatments have failed (ELEVATE): a randomised, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2024; 23: 382–392.
[56] Croop R, Goadsby PJ, Stock DA, et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2019; 394: 737–745.
[57] Blair HA. Rimegepant: a review in the acute treatment and preventive treatment of migraine. CNS Drugs 2023; 37: 255–265.
[58] Lipton RB, Blumenfeld A, Jensen CM, et al. Efficacy of rimegepant for the acute treatment of migraine based on triptan treatment experience: pooled results from three phase 3 randomized clinical trials. Cephalalgia 2023; 43: 3331024221141686.
[59] Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2021; 397: 51–60.
[60] Dhillon S. Zavegepant: first approval. Drugs 2023; 83: 825–831.
[61] Croop R, Madonia J, Stock DA, et al. Zavegepant nasal spray for the acute treatment of migraine: a phase 2/3 double‑blind, randomized, placebo‑controlled, dose‑ranging trial. Headache 2022; 62: 1153–1163.
[62] Lipton RB, Croop R, Stock DA, et al. Safety, tolerability, and efficacy of zavegepant 10 mg nasal spray for the acute treatment of migraine in the USA: a phase 3, double‑blind, randomised, placebo‑controlled multicentre trial. Lancet Neurol 2023; 22: 209–217.
[63] Karlsson WK, Ostinelli EG, Zhuang ZA, et al. Comparative effects of drug interventions for the acute management of migraine episodes in adults: systematic review and network meta‑analysis. BMJ 2024; 386: e080107.
[64] Yang CP, Liang CS, Chang CM, et al. Comparison of new pharmacologic agents with triptans for treatment of migraine: a systematic review and meta‑analysis. JAMA Netw Open 2021; 4: e2128544.
[65] Laohapiboolrattana W, Jansem P, Anukoolwittaya P, et al. Efficacy of lasmiditan, rimegepant and ubrogepant for acute treatment of migraine in triptan insufficient responders: systematic review and network meta‑analysis. J Headache Pain 2024; 25: 194.
[66] Schoenen J, Van Dycke A, Versijpt J, Paemeleire K. Ten open questions in migraine prophylaxis with monoclonal antibodies blocking the calcitonin‑gene related peptide pathway: a narrative review. J Headache Pain 2023; 24: 99.
[67] Deen M, Correnti E, Kamm K, et al, and the European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF‑SAS). Blocking CGRP in migraine patients − a review of pros and cons. J Headache Pain 2017; 18: 96.
[68] MaassenVanDenBrink A, Meijer J, Villalón CM, Ferrari MD. Wiping out CGRP: potential cardiovascular risks. Trends Pharmacol Sci 2016; 37: 779–788.
[69] Ray JC, Kapoor M, Stark RJ, et al. Calcitonin gene related peptide in migraine: current therapeutics, future implications and potential off‑target effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92: 1325–1334.
[70] Ailani J, Kaiser EA, Mathew PG, et al. Role of calcitonin gene‑related peptide on the gastrointestinal symptoms of migraine‑clinical considerations: a narrative review. Neurology 2022; 99: 841–853.
[71] Lampl C, MaassenVanDenBrink A, Deligianni CI, et al. The comparative effectiveness of migraine preventive drugs: a systematic review and network meta‑analysis. J Headache Pain 2023; 24: 56.
[72] Altamura C, Brunelli N, Marcosano M, et al. Gepants − a long way to cure: a narrative review. Neurol Sci 2022; 43: 5697–5708.
[73] Woodhead JL, Siler SQ, Howell BA, et al. Comparing the liver safety profiles of 4 next‑generation CGRP receptor antagonists to the hepatotoxic CGRP inhibitor telcagepant using quantitative systems toxicology modeling. Toxicol Sci 2022; 188: 108–16.
[74] Edvinsson L. CGRP receptor antagonists and antibodies against CGRP and its receptor in migraine treatment. Br J Clin Pharmacol 2015; 80: 193–199.
[75] de Boer I, Verhagen IE, Souza MNP, Ashina M. Place of next generation acute migraine specific treatments among triptans, non‑responders and contraindications to triptans and possible combination therapies. Cephalalgia 2023; 43: 3331024221143773.
[76] Hutchinson S, Silberstein SD, Blumenfeld AM, et al. Safety and efficacy of ubrogepant in participants with major cardiovascular risk factors in two single‑attack phase 3 randomized trials: ACHIEVE I and II. Ce­phal­algia 2021; 41: 979–990.
[77] True D, Mullin K, Croop R. Safety of rimegepant in adults with migraine and cardiovascular risk factors: analysis of a multicenter, long‑term, open‑label study. Pain Ther 2024; 13: 1203–1218.
[78] Mulder IA, Li M, de Vries T, et al. Anti‑migraine calcitonin gene‑related peptide receptor antagonists worsen cerebral ischemic outcome in mice. Ann Neurol 2020; 88: 771–784.
[79] Croop R, Berman G, Kudrow D, et al. A multicenter, open‑label long‑term safety study of rimegepant for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 2024; 44: 3331024241232944.
[80] Navratilova E, Behravesh S, Oyarzo J, et al. Ubrogepant does not induce latent sensitization in a preclinical model of medication overuse headache. Cephalalgia 2020; 40: 892–902.
[81] Baker TE, Croop R, Kamen L, et al. Human milk and plasma pharmacokinetics of single‑dose rimegepant 75 mg in healthy lactating women. Breastfeed Med 2022; 17: 277–282.
[82] Lipton RB, Ailani J, Mullin K, et al. Situational prevention: pharmacotherapy during periods of increased risk for migraine attacks. Headache 2024; 64: 859–864.
[83] Schwedt TJ, Lipton RB, Ailani J, et al. Time course of efficacy of atogepant for the preventive treatment of migraine: results from the randomized, double‑blind ADVANCE trial. Cephalalgia 2022; 42: 3–11.
[84] Pellesi L, Martelletti P. Situational prevention in migraine: are we doing the right thing? J Headache Pain 2024; 25: 137.
[85] Alsaadi T, Suliman R, Santos V, et al. Safety and tolerability of combining CGRP monoclonal antibodies with gepants in patients with migraine: a retrospective study. Neurol Ther 2024; 13: 465–473.
[86] Berman G, Croop R, Kudrow D, et al. Safety of rimegepant, an oral CGRP receptor antagonist, plus CGRP monoclonal antibodies for migraine. Headache 2020; 60: 1734–1742.
[87] Chiang CC, Arca KN, Dunn RB, et al. Real‑world efficacy, tolerability, and safety of ubrogepant. Headache 2021; 61: 620–627.
[88] Jakate A, Blumenfeld AM, Boinpally R, et al. Pharmacokinetics and safety of ubrogepant when coadministered with calcitonin gene‑related peptide‑targeted monoclonal antibody migraine preventives in participants with migraine: a randomized phase 1b drug‑drug interaction study. Headache 2021; 61: 642–652.
[89] Blumenfeld AM, Boinpally R, De Abreu Ferreira R, et al. Phase Ib, open‑label, fixed‑sequence, drug‑drug interaction, safety, and tolerability study between atogepant and ubrogepant in participants with a history of migraine. Headache 2023; 63: 322–332.
[90] Ailani J, Lipton RB, Blumenfeld AM, et al. Safety and tolerability of ubrogepant for the acute treatment of migraine in participants taking atogepant for the preventive treatment of episodic migraine: results from the TANDEM study. Headache 2024; 14871.
 [91] Ashina M, Phul R, Khodaie M, et al. A monoclonal antibody to PACAP for migraine prevention. N Engl J Med 2024; 391: 800–809.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová. Léčba migrény cílící na CGRP – současnost a budoucí perspektivy. Remedia 2025; 35, číslo 5/2025. 

Komentář: Léčba migrény cílící na CGRP – současnost a budoucí perspektivy

Možnosti léčby migrény se v posledních letech prudce rozvíjejí, ať už se jedná o terapii profylaktickou, či akutní léčbu záchvatů. Největší průlom znamenal příchod léčby cílené na CGRP (calcitonin gene‑related peptide) – monoklonálních protilátek a gepantů. Léčba vyniká vysokou účinností a nízkou mírou výskytu nežádoucích účinků, které jsou obvykle nezávažné a jen v malém počtu případů vedou k nutnosti ukončení léčby. Tyto skutečnosti také přispívají ke zvýšení adherence k léčbě. Preskripce těchto přípravků je vázána na síť center pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. K léčbě jsou indikováni nemocní, u nichž konvenční profylaktická terapie selhala nebo nebyla tolerována. Gepanty se uplatňují jak v profylaxi, tak i v akutní léčbě, vzhledem k absenci vazokonstrikčního účinku je jejich užití vhodné i u nemocných ve vyšším kardiovaskulárním riziku. Slibně se jeví rovněž možnosti užití gepantů coby krátkodobé prevence (miniprofylaxe), kdy je migréna vázána na specifickou situaci, často menstruaci.

Je třeba si uvědomit, že migréna je chronické onemocnění, které celosvětově postihuje až 14 % populace a je druhou nejčastější příčinou disability. Tím představuje také zásadní socioekonomickou zátěž. Pomocí léků cílených na CGRP jsme schopni příznivě ovlivnit nemoc i u pacientů, kteří by před jejich objevením byli odsouzeni k mnohaletému strádání. Díky moderní léčbě rovněž stoupá obecné povědomí o migréně, což do jisté míry snižuje stigmatizaci pacientů.

MUDr. Jolana Mračková, Ph.D.
Centrum pro diagnostiku a léčbu bolesti hlavy, Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň
Alej Svobody 923/80, 323 00 Plzeň
e‑mail: mrackovaj@fnplzen.cz