A J O V Y

Použití biologické léčby v klinické praxi

Kazuistika 1: Biologická profylaxe přináší výraznou úlevu od letitých bolestí

Pacientka narozená 1971, od menarche (11 let) trpící migrénami, které byly zpočátku vázány na menses, po porodech došlo k jejich zhoršení. Od r. 2011 stav progredoval do chronicity (migréna 12–18× v měsíci) a od r. 2020 měla pacientka denní bolesti hlavy. Medikace byla buď neefektivní (cinarizin, venlafaxin, metoprolol), nebo ji pacientka netolerovala (topiramát, valproát). V r. 2021 užívala prakticky denně analgetika (všechny v kombinaci) a v témže roce dg. asthma bronchiale (Ventolin, Xyzal sezonně). Biologická profylaxe fremanezumabem byla nasazena v dubnu 2021 a během tří měsíců přinesla snížení počtu atak migrény na polovinu (z 13 na 6). Tento stav dlouhodobé kompenzace přetrvává.

Kazuistika 2: Před nasazením biologické léčby není nutné nadužívanou medikaci vysazovat

Pacientka narozená 1952, migrény bez aury má od 12 let. Dlouhodobě léčena v Německu, kdy vyzkoušela různé profylaxe i alternativní metody. V centru pro diagnostiku a léčbu bolesti hlavy je dispenzarizována od r. 2015 s dg. chronická migréna (denní bolesti hlavy), přičemž triptany jsou již bez efektu. V r. 2020 začala pro silné a frekventní ataky zvyšovat analgetickou medikaci až na 30–60 tbl/měsíc. V prosinci téhož roku byla nasazena biologická profylaxe fremanezumabem, při které došlo během tří měsíců léčby k poklesu počtu atak migrény na polovinu (z 8 na 4), dále je frekvence atak stabilní (3× měsíčně). Nadužívanou medikaci nebylo třeba před nasazením biologické profylaxe zcela vysazovat.

Kazuistika 3: Komfortní kvartální dávkování fremanezumabu

Pacientka bez RA bolestí hlavy, pro asthma bronchiale dispenzarizována na pneumologii, dlouhodobě užívala hormonální antikoncepci, kterou vysadila v r. 2020. Bolesti hlavy začaly s nástupem puberty (1988), s vazbou na větší fyzickou námahu, úleva po odpočinku. Výrazné zhoršení nastalo po prvním porodu (2001). SOS medikace: ibuprofen, nimesulid, metamizol, triptany. Profylaxe: vyzkoušela mnoho přípravků z mnoha lékových skupin, vysazení hormonální antikoncepce bez výraznějšího efektu na frekvenci migrén. V lednu 2022 první vyšetření v poradně bolestí hlavy, o měsíc později byla nasazena biologická léčba fremanezumabem pro dg. frekventní epizodická migréna bez aury (11-12-20 MMD – počet dnů s migrénou v měsíci), selhání konvenční profylaktické léčby valproátem, venlafaxinem a cinarizinem, intolerance topiramátu. Na léčbě fremanezumabem došlo k výraznému poklesu MMD i v dotazníku HIT-6. Pacientka je s léčbou velmi spokojena, dosud pokračuje v kvartálním dávkovacím schématu, které je pro ni velmi komfortní. Aplikace probíhá v ordinaci, čímž odpadá zodpovědnost za léky jako takové (převoz, skladování, likvidace pera) a umožňuje pacientce žít plnohodnotnější život.

Fremanezumab

Fremanezumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka IgG₂, která se selektivně váže na ligand CGRP a blokuje jeho vazbu na receptor. Jedná se o jediný anti-CGRP přípravek s možností flexibilního podávání; subkutánní aplikace v dávce 225 mg jednou měsíčně nebo 675 mg kvartálně. Aplikuje se pomocí předplnené injekční stříkačky nebo předplněného pera, jehož obsluha je velmi jednoduchá. Nežádoucí účinky léčby fremanezumabem jsou minimální (lokální reakce v místě vpichu – erytém, pruritus; další nežádoucí účinky jako zácpa, průjem nebo nazofaryngitida se vyskytují s četností srovnatelnou s placebem). Lékové interakce zatím nebyly zaznamenány. Fremanezumab má nízkou imunogenicitu a minimální „wearing off“ efekt, tj. klinicky významné snížení účinnosti léčby na konci dávkovacího intervalu.

Fremanezumab prokázal účinnost a bezpečnost v registračních studiích fáze III; studie HALO CM u chronické migrény a studie HALO EM u epizodické migrény. Údaje o účinnosti a bezpečnosti fremanezumabu z reálné klinické praxe dále shromažďuje klinické hodnocení fáze IV PEARL (Pan‑European Real Life), které probíhá v 87 centrech v 11 zemích Evropy u zhruba 1 100 pacientů s chronickou nebo epizodickou migrénou. Jedná se tak o doposud nejrozsáhlejší studii běžné praxe hodnotící fremanezumab.

Klinické hodnocení PEARL dosud probíhá, předpokládá se, že poslední pacient dokončí studii během prvního čtvrtletí roku 2024. K dispozici jsou aktuálně výsledky interim analýz.

1. interim analýza

Výsledky byly hodnoceny po šesti měsících léčby. Celkem 54,7 % všech pacientů dosáhlo více než 50% redukce počtu MMD. Mezi všemi pacienty došlo ke snížení MMD od počáteční hodnoty o 8 dnů. Zlepšení bylo zaznamenáno rovněž ve skóre MIDAS (celkem 55,8 %) a ve skóre HIT‑6 (celkem 56,1 %). Při léčbě fremanezumabem byl doložen pokles potřeby akutní medikace – v šestém měsíci terapie ji pacienti použili v průměru o 6,5 dne méně.

2. interim analýza

Výsledky po 12 měsících léčby dokládají setrvalou účinnost fremanezumabu v redukci MMD. Během šestiměsíční léčby fremanezumabem došlo u 55,9 % pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou ke snížení MMD o 50 % nebo více. Průměrná změna MMD byla v 6. měsíci −8, v 9. měsíci −8,5 a ve 12. měsíci −8,3. Data byla v souladu s výsledky první interim analýzy, což podpořilo průkaz účinnosti a bezpečnosti fremanezumabu pro preventivní léčbu migrény.

3. interim analýza

Analýza hodnotila účinnost fremanezumabu u pacientů, kteří přešli (switch) na tuto léčbu z jiné anti-CGRP monoklonální protilátky, adherenci a persistenci pacientů na léčbě fremanezumabem a setrvalý účinek fremanezumabu při poklesu MMD. Během prvních šesti měsíců léčby fremanezumabem dosáhlo 32,3 % „switch“ pacientů ≥ 50% snížení MMD, přičemž u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou byl podíl podobný. Za klinicky významnou lze považovat skutečnost, že 60,9 % pacientů s chronickou migrénou dosáhlo ≥ 30% snížení MMD. Výsledky naznačují, že fremanezumab může nabídnout výhodnou možnost léčby u pacientů, u nichž jiné monoklonální protilátky selhaly z důvodu nedostatečné odpovědi nebo z důvodů snášenlivosti.

Závěr

Monoklonální protilátky CGRP jsou specifickou profylaxí založenou na znalostech patofyziologie migrény. Ve studiích i v praxi byla prokázána jejich velmi dobrá účinnost u epizodické migrény, chronické migrény a MOH. Nespornou výhodou je frekvence aplikace monoklonálních protilátek jednou měsíčně nebo čtvrtletně. Nemají interakce s jinými terapeutiky. Nebyly popsány závažné nežádoucí účinky a dlouhodobá tolerance je také dobrá. Podle současných znalostí nevedou k tvorbě autoprotilátek a ani jinak neovlivňují imunitní systém.

Jedním ze schválených léčivých přípravků z této skupiny je Ajovy (fremanezumab). Fremanezumab je vhodný pro nemocné s epizodickou nebo chronickou (≥ 15 MMD) migrénou, kteří splňují platná kritéria. Léčba je výhodná u nemocných s MOH. Jako jediný přípravek ze skupiny monoklonálních protilátek nabízí možnost flexibilního dávkování, a to buď jednou měsíčně, nebo kvartálně. Toto podávání výrazně zvyšuje compliance pacientů s profylaktickou terapií migrény. Tolerabilita protilátky je velmi dobrá, vyskytuje se jen malý podíl převážně lokálních nežádoucích účinků. Fremanezumab neprochází hepatálním nebo renálním metabolismem, a je tak možné jeho podávání u interních komorbidit. Kardiovaskulární riziko nebylo prokázáno. Potenciální pozitivní psychotropní efekt je dále studován.

Zdroj

1. Migaľová P. Léčba anti-CGRP jako jedno z řešení MOH u pacientů s CM. Centrum pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, FN Ostrava (prezentace podpořena společností Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o.).
2. Čtrnáctá D. Naše zkušenosti s kvartálním dávkováním fremanezumabu u frekventní epizodické migrény. Centrum pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, ÚVN Praha (prezentace podpořena společností Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o.).