A J O V Y

Migréna představuje neurologické onemocnění s výrazným dopadem na kvalitu života pacienta. Odhaduje se, že celosvětově postihuje až 15 % populace [1]. Monoklonální protilátky cílící na dráhu CGRP (calcitonin gene‑related peptide), která je zásadní v patofyziologii migrény, se již etablovaly jako účinná léčba migrény. Jejich mechanismus účinku spočívá v blokádě receptoru pro CGRP nebo v cílení na ligand. Jejich použití v terapii je považováno za ekvivalentní. Anti‑CGRP monoklonální protilátky snižují počet dnů s migrénou v měsíci, zlepšují kvalitu života a zároveň vykazují příznivý bezpečnostní profil. Mezi časté nežádoucí účinky léčby protilátkami blokujícími receptor pro CGRP patří zácpa, bolesti břicha, nevolnost a zvyšování tělesné hmotnosti [2].

Doposud není dostatek dat dokazujícících, zda pacienti, u kterých se vyskytnou nežádoucí účinky na protilátku blokující receptor pro CGRP a vedou k ukončení léčby, mohou tolerovat přípravek zaměřený na ligand a z této léčby profitovat. Pro tento switch v léčbě je některými plátci zdravotní péče požadován souhlas revizního lékaře.

Práce Amina a kol. si dala za cíl vyhodnotit snášenlivost přechodu z erenumabu (blokujícího CGRP receptor) na fremanezumab (váže se přímo na CGRP) u pacientů s chronickou migrénou, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky při léčbě erenumabem [3]. Záměrem bylo zhodnotit, zda fremanezumab představuje vhodnou alternativní léčbu k erenumabu na základě posouzení nežádoucích účinků po změně léčby.

Metodika

Jednalo se o jednocentrovou prospektivní otevřenou observační studii. Zařazeni byli pacienti s diagnózou chronické migrény dle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy, 3. vydání (ICHD‑3), kteří byli dříve léčeni erenumabem (140 mg) s dokumentovaným selháním léčby kvůli nedostatečné snášenlivosti a po ukončení léčby erenumabem podstoupili alespoň tříměsíční léčbu fremanezumabem, bez omezení časového intervalu mezi léčbami. Všichni pacienti měli v lékové anamnéze (a lékařské dokumentaci) alespoň dvě preventivní antimigrenózní léčby (alespoň jedno antihypertenzivum a jedno antikonvulzivum), které ukončili z důvodu nedostatečné účinnosti nebo kvůli nesnášenlivosti. Pacienti s diagnózou bolesti hlavy z nadužívání medikace (MOH) byli ze studie vyloučeni. Ženy plánující těhotenství, gravidní nebo kojící byly též vyřazeny. Nežádoucí účinky byly prospektivně zaznamenávány u všech pacientů.

Primárním cílem studie bylo vyhodnotit počet pacientů, u nichž se po změně léčby z erenumabu na fremanezumab objevily nežádoucí účinky související s léčbou, a s využitím analýzy podskupin stratifikovat typ nežádoucích účinků [3].

Výsledky

Celkem bylo do studie zařazeno 94 pacientů, kteří ukončili terapii erenumabem pro nesnášenlivost a následně dostávali alespoň tři měsíce léčbu fremanezumabem. Charakteristiky studijní populace shrnuje tabulka 1. Medián počtu dnů mezi posledním podáním erenumabu a prvním podáním fremanezumabu byl 30. Na začátku studie byl průměrný počet dnů s bolestí hlavy za měsíc 16,3 (směrodatná odchylka [SD] 9,5) a průměrný počet dnů s migrénou za měsíc 11,8 (SD 8,1). Medián počtu předchozích selhání preventivních léků byl 7, souběžně užívalo preventivní léky 45 % účastníků [3].

Nežádoucí účinky související s léčbou byly před změnou léčby zaznamenány u všech 94 účastníků, kteří následně přešli z erenumabu na fremanezumab. Gastrointestinální příznaky byly hlášeny u 83 % (n = 78) těchto pacientů, přičemž zácpa byla nejčastějším nežádoucím účinkem (n = 74, 79 %).

Po změně léčby z erenumabu na fremanezumab byly nežádoucí účinky související s léčbou během sledovaného období zaznamenány u 29 (31 %) zařazených účastníků. U 11 % (n = 10) se vyskytla zácpa, u 7 % (n = 7) reakce v místě vpichu (všechny případy byly vyhodnoceny jako přechodné a benigní), u 3 % (n = 3) alopecie a shodně u 2 % (n = 2) pacientů bolest kloubů, nespavost, svalové křeče a vyrážka. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Během tříměsíčního sledovaného období po změně na fremanezumab nedošlo k žádnému ukončení léčby.

Mezi pacienty, kteří přešli z erenumabu na fremanezumab kvůli gastrointestinálním příznakům (n = 78), se gastrointestinální nežádoucí účinky při léčbě fremanezumabem vyskytly u 25 (32 %) pacientů.

Autoři studie se zamýšlejí nad možnými mechanismy zácpy v souvislosti s ovlivněním dráhy CGRP. CGRP a příbuzné molekuly amylinu jsou spolu s jejich receptory exprimovány v gastrointestinálním traktu (GIT), stejně jako v trigeminovaskulárním a centrálním nervovém systému a ovlivňují motilitu GIT [4,5]. CGRP aktivuje jak receptor pro CGRP, tak strukturně příbuzný receptor pro amylin 1 (AMY1). Publikované práce dokládají, že aktivace receptoru pro AMY1 v area postrema má pravděpodobně inhibiční účinek na gastrointestinální systém [6,7]. Erenumab se též váže na receptor AMY1, ale s nižší afinitou než na receptor CGRP [8]. Převládající blokáda receptoru CGRP vytváří nerovnováhu v gastrointestinální aktivitě, s vyšší tendencí k retropulzi a zácpě. Fremanezumab cílí přímo na molekulu CGRP a inhibuje působení CGRP na receptor CGRP i AMY1 stejnou měrou, čímž udržuje rovnováhu mezi propulzními a retropulzními účinky v GIT a vede k menšímu počtu problémů souvisejících se zácpou. Rozdíl v ovlivnění receptorů pro CGRP a AMY1 je tak pravděpodobnou příčinou toho, proč je zácpa častým a závažným nežádoucím účinkem při blokádě receptoru pro CGRP, ale méně u protilátek vázajících CGRP [8].

Shrnutí

Změna léčby z erenumabu na fremanezumab z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů s chronickou migrénou dobře tolerována. Jakékoliv nežádoucí účinky byly po přechodu hlášeny pouze u 31 % pacientů. Pouze u desetiny pacientů přetrvávala zácpa i po změně léčby, což naznačuje příznivější profil snášenlivosti fremanezumabu. Toto zjištění je v souladu s metaanalýzou, která prokázala vyšší výskyt zácpy u erenumabu než u fremanezumabu ve srovnání s placebem [9]. Předchozí studie zkoumající switch mezi anti‑CGRP terapiemi se zaměřovaly spíše na účinnost léčby než na nežádoucí účinky. Nicméně publikované výsledky naznačují, že přechod z erenumabu na fremanezumab u pacientů s chronickou migrénou, u kterých se vyskytují nežádoucí účinky – zejména zácpa –, nabízí dobře tolerovanou a účinnou alternativu.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová. Tolerance změny léčby z erenumabu na fremanezumab u dospělých s chronickou migrénou. Remedia 2025; 35, číslo 4/2025.

Literatura

[1]    GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension‑type headache, 1990‑2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2018; 17: 954–976.
[2] Ashina M, Goadsby P, Reuter U, et al. Long‑term safety and tolerability of erenumab: Three‑plus year results from a five‑year open‑label extension study in episodic migraine. Cephalalgia 2019; 39: 1455–1464.
[3] Amin FM, Linnet T, Cullum CK, et al. Tolerability of switch from erenumab to fremanezumab in adults with chronic migraine: a 3‑month, single‑center, prospective, real‑world, observational study. J Headache Pain 2025; 26: 152.
[4] Grider JR. CGRP as a transmitter in the sensory pathway mediating peristaltic reflex. Am J Physiol 1994; 266: G1139–G1145.
[5] Gates TS, Zimmerman RP, Mantyh CR, et al. Calcitonin gene‑related peptide‑alpha receptor binding sites in the gastrointestinal tract. Neuroscience 1989; 31: 757–770.
[6] Liberini CG, Boyle CN, Cifani C, et al. Amylin receptor components and the leptin receptor are co‑expressed in single rat area postrema neurons. Eur J Neurosci 2016; 43: 653–661.
[7] Young A. Inhibition of gastric emptying. Adv Pharmacol 2005; 52: 99–121.
[8] La Cour SH, Juhler K. Characterization of erenumab and rimegepant on calcitonin gene‑related peptide induced responses in Xenopus Laevis oocytes expressing the calcitonin gene‑related peptide receptor and the amylin‑1 receptor. J Headache Pain 2022; 23: 59.
[9]    Messina R, Huessler E‑M, Puledda F, et al. Safety and tolerability of monoclonal antibodies targeting the CGRP pathway and gepants in migraine prevention: A systematic review and network meta‑analysis. Cephalalgia 2023; 43: 3331024231152169.

Komentář k článku Tolerance změny léčby z erenumabu na fremanezumab u dospělých s chronickou migrénou

Dánská jednocentrová prospektivní otevřená studie Amina a kol. hodnotila snášenlivost přechodu z léčby erenumabem (blokujícím receptor pro calcitonin gene‑related peptide, CGRP) na léčbu fremanezumabem (vázajícím se přímo na CGRP) u pacientů s chronickou migrénou, u nichž se vyskytly nežádoucí účinky při terapii erenumabem v dávce 140 mg. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby, byla obstipace (75,8 %) [1].

Tolerabilita následné léčby fremanezumabem v dávce 225 mg jednu měsíčně byla hodnocena u 94 pacientů po třech měsících podávání. Zařazeni byli pacienti splňující indikaci k biologické léčbě po selhání nejméně dvou konvenčních terapií a 45 % nemocných nadále užívalo alespoň jeden tento profylaktický lék. Průměrný počet dní s bolestí hlavy odpovídal chronické migréně (16,3 ± 9,5 dne), z toho s migrénou 11,8 ± 8,1 dne.

Po přechodu z erenumabu na fremanezumab byly nežádoucí účinky související s léčbou během sledovaného období zaznamenány pouze u 29 (31 %) zařazených účastníků. U 11 % z nich přetrvávala obstipace, u 7 % reakce v místě vpichu (všechny případy byly vyhodnoceny jako přechodné a benigní), u 3 % (n = 3) alopecie. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Během tříměsíčního sledovaného období po přechodu na fremanezumab nedošlo k žádnému ukončení léčby.

Práce uvedených autorů nehodnotí účinnost switche z erenumabu na fremanezumab, nicméně ta přetrvává, neboť všichni pacienti nadále plní kritéria podávání biologické léčby migrény. Z hlediska tolerability je efekt změny léčby velmi dobrý, neboť jen u 31 % z předchozích 100 % pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky. Nejčastějším nežádoucím účinkem je nadále obstipace, která tak může mít i jiné příčiny než vliv anti‑CGRP terapie, resp. ovlivnění amylinových receptorů. Lokální reakce v místě vpichu byla zjištěna u malé části pacientů a byla pouze přechodná. Ve studii byl prokázán smysl záměny anti‑CGRP protilátek při výskytu nežádoucích účinků zejména za látku s jiným mechanismem účinku, jak je uvedeno na začátku komentáře. Nález odpovídá i našim zkušenostem z českého registru pacientů s biologickou léčbou migrény (ReMig). V praxi sledujeme u části pacientů s přerušením léčby kvůli nežádoucím účinkům po změně terapie kromě vymizení nežádoucích účinků i významnou redukci frekvence bolestí hlavy.

MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.
Neurologické oddělení
Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice
U Vojenské nemocnice 1200/1, 169 02 Praha 6
e-mail: nezadal@gmail.com

Literatura

[1]    Amin FM, Linnet T, Cullum CK, et al. Tolerability of switch from erenumab to fremanezumab in adults with chronic migraine: a 3‑month, single‑center, prospective, real‑world, observational study. J Headache Pain 2025; 26: 152.